Revision bibliografica por Dr. Jose A. Navia

Las madres de todo el mundo dicen que sienten que sus hijos siguen siendo parte de ellas mucho tiempo después del parto. Como resultado, eso es literalmente cierto. Durante el embarazo, las células del feto atraviesan la placenta y entran al cuerpo de la madre, donde pueden convertirse en parte de sus tejidos. (Callier 2015)

Esto significa que las madres llevan material genético único del cuerpo de sus hijos, creando lo que los científicos denominan microquimerismo; llamada así por las legendarias bestias hechas de diferentes animales (quimera: mitología griega). El conflicto materno fetal tiene sus orígenes con los primeros mamíferos placentarios hace millones de años. (Callier 2015)

El microquimerismo describe la integración de una población de células genéticamente individuales dentro de otro individuo. En los humanos, el fenómeno puede tener diferentes orígenes, pero es principalmente vertical, adquirido durante la gestación. Puede considerarse horizontal, después de procedimientos médicos como transfusiones de sangre, trasplante de órganos o trasplante de células madre (stem cells). El microquimerismo vertical se refiere al tráfico transplacentario de células entre la madre y sus fetos durante el embarazo o en fetos (gemelos o trillizos)  que comparten la misma fuente de sangre placentaria. (Cismaru, Pop et al. 2018). FIGURA1

A partir de un embarazo la mujer se transforma en quimera. (Bianchi 2000)

El embarazo es la causa principal del microquimerismo natural a través de la placenta en forma bidireccional entre la madre y el feto. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

Ahora se sabe que el microquimerismo persiste décadas más tarde tanto en la madre como en su progenie. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

El feto en desarrollo es genéticamente mitad extraño para la madre. (Rowland 2018)

La evidencia de que las células viajan del feto en desarrollo a la madre se remonta a 1893, cuando el patólogo alemán Georg Schmorl encontró signos de estos restos genéticos en mujeres que habían muerto por un trastorno hipertensivo inducido por el embarazo. (Rowland 2018)

A las pocas semanas de la concepción, las células de la madre y el feto trafican de ida y vuelta por la placenta, lo que hace que uno se convierta en parte del otro. (Rowland 2018)

Los niños, a su vez, llevan una población de células adquiridas de sus madres que pueden persistir hasta la edad adulta, y en el caso de las mujeres pueden informar la salud de su propia descendencia. El feto no necesita llegar a término para dejar su huella duradera en la madre: una mujer que tuvo un aborto involuntario o interrumpió un embarazo aún albergará células fetales. Con cada concepción sucesiva, el depósito de material extraño de la madre se hace más profundo y complejo, con más oportunidades para transferir células de hermanos mayores a niños más pequeños, o incluso a través de múltiples generaciones. (Rowland 2018) FIGURA2

Lejos de derivar al azar, estudios en humanos y animales han encontrado células de origen fetal en el torrente sanguíneo de la madre, la piel y todos los órganos principales, incluso apareciendo como parte del corazón latiente. Este pasaje significa que las mujeres llevan al menos tres poblaciones celulares únicas en sus cuerpos, la suya, la de su madre y la de sus hijos, creando lo que los biólogos llaman una microquimera. (Rowland 2018)

Recientes hallazgos sugieren que estas células microquiméricas no son un souvenir accidental del embarazo, sino que se conservan a propósito para ayudar a promover el éxito de futuros embarazos. (Kinder, Stelzer et al. 2017)

Las células fetales se pueden detectar en la sangre materna a las 7 semanas de gestación antes del establecimiento completo de la vasculatura placentaria fetal. (Kinder, Stelzer et al. 2017)

El número de células fetales en la sangre materna aumenta progresivamente durante el embarazo, alcanzando niveles máximos de más de 100 células fetales por ml de sangre materna en el parto. (Kinder, Stelzer et al. 2017)

Una hipótesis provocadora es que las células microquiméricas fetales retenidas en las madres después del embarazo pueden reforzar de manera similar la tolerancia fetal durante futuros embarazos. (Kinder, Stelzer et al. 2017)

El microquimerismo no es exclusivo del embarazo. Los investigadores se dieron cuenta en la década de 1990 que también ocurre durante el trasplante de órganos, donde la coincidencia genética entre el donante y el receptor determina si el cuerpo acepta o rechaza el tejido injertado o si desencadena una enfermedad. (Rowland 2018)

Otra es que el embarazo en sí mismo cambia la identidad inmune de la madre, alterando la composición de lo que algunos investigadores han denominado el "microchoma", haciéndola más tolerante con las células extrañas. (Rowland 2018)

En 2012, cuando Nelson y sus colegas (Chan, Gurnot et al. 2012) analizaron muestras de cerebro extraídas de decenas de mujeres fallecidas, con edades comprendidas entre 32 y 101 encontraron que la mayoría contenía ADN masculino, presumiblemente recogido de embarazos anteriores. Y algunas de estas células del cromosoma Y aparentemente habían estado allí durante décadas: el sujeto más antiguo tenía 94 años, lo que significa que el ADN masculino transferido durante la gestación habría persistido durante más de medio siglo. (Rowland 2018)

Un estudio reciente (Kinder, Stelzer et al. 2017) de las implicaciones inmunológicas del microquimerismo en Nature Reviews realizado por investigadores del Cincinnati Children's Hospital afirma que estas células "no son recuerdos accidentales" del embarazo, sino que se retienen intencionalmente en las madres y sus descendientes para promover la aptitud genética al mejorar el resultado de embarazos futuros'. Los investigadores sugieren que las células microquímicas aumentan la tolerancia de la madre a los embarazos sucesivos, lo que representa un "acto altruista de los primeros niños" para apoyar el éxito de sus hermanos genéticamente similares y están asociados con una disminución del riesgo de Alzheimer, menor riesgo de cáncer y una mejor vigilancia inmunológica. (Rowland 2018) 

Durante el tiempo de crecimiento, el feto ha evolucionado para manipular la fisiología de la madre y aumentar la transferencia de recursos como la nutrición y el calor al niño en desarrollo. (Callier 2015)

El microquimerismo inducido por la lactancia materna puede ser fundamental en el desarrollo inmunitario infantil, la reparación / crecimiento del tejido intestinal y la protección contra enfermedades infecciosas. (Moles, Tuaillon et al. 2018)

La genetista Amy Boddy (Boddy, Fortunato et al. 2015) de la Universidad de California, Santa Bárbara, dice que el microquimerismo presenta una imagen paradójica de conflicto y cooperación, y que las células fetales podrían desempeñar una serie de funciones, desde parejas útiles hasta adversarios hostiles. Se cree que estas tensiones se originan con la creación de la placenta. Los trofoblastos, células que forman la capa externa del embrión temprano, se adhieren y penetran en el revestimiento del útero, lo que establece el embarazo e inicia el proceso de dirigir la sangre, el oxígeno y los nutrientes de la madre al feto en desarrollo. Boddy sugiere que las células microquiméricas actúen como una "placenta más allá del útero", dirigiendo recursos al bebé durante la gestación y después del nacimiento. (Rowland 2018)

El microquimerismo extiende esta conversación química silenciosa a los meses y años posteriores al nacimiento, donde, según los teóricos, las células fetales pueden desempeñar un papel importante. (Rowland 2018)

Actualmente no se comprende las señales que emiten las células fetales para regular la fisiología materna. Es probable que sea una negociación entre el cuerpo materno y las células fetales, donde hay una expectativa en el cuerpo materno de un cierto nivel de microquimerismo que necesita para funcionar correctamente" dijo Boddy. (Callier 2015)

Basado en el razonamiento evolutivo, los autores , (Boddy, Fortunato et al. 2015) predicen que las células fetales deberían encontrarse principalmente en los tejidos que juegan un papel en la transferencia de recursos al feto. Eso incluye el seno, donde pueden afectar la producción de leche; la tiroides, donde pueden afectar el metabolismo y la transferencia de calor al bebé; y el cerebro, donde pueden influir en los circuitos neuronales y el apego materno al niño. (Callier 2015) FIGURA3

Al igual que las células madre, las células fetales son pluripotentes, lo que significa que pueden crecer en muchos tipos de tejidos. (Callier 2015)

Aunque el sistema inmunitario de la madre, generalmente elimina las células fetales de la sangre después del embarazo, las que ya se han integrado con los tejidos maternos escapan a la detección y permanecen en el cuerpo de la madre. (Callier 2015)

El rechazo durante un transplante de órganos es  bien definido como un fenómeno inmunológico. Por lo contrario, la coexistencia pacífica feto-maternal durante el embarazo ha sido considerada como una “paradoja de la naturaleza”. A diferencia de la noción clásica, la placenta no es una barrera unidireccional,  por lo contrario, es una salida selectiva bidireccional. El intercambio varía en intensidad durante el embarazo y consiste en una transferencia pasiva y activa, un mecanismo importante del tráfico celular representado por trofoblastos (células placentarias). (Cismaru, Pop et al. 2018)

Las células fetales microquiméricas pueden extender la longevidad y ayudar a explicar por qué las mujeres tienden a vivir más que los hombres. En un estudio de 2012 de casi 300 ancianas danesas, las primeras en vincular explícitamente el microquimerismo y la supervivencia, los investigadores descubrieron que la presencia de células microquiméricas, como lo indica la presencia del cromosoma Y, reducía la mortalidad de mujeres por todas las causas en un 60% en gran parte debido a un riesgo significativamente reducido de muerte por cáncer. Aunque los investigadores solo miraron el microquimerismo masculino (porque no hay objetivos fáciles para distinguir las células entre madres e hijas), sostienen que los fetos femeninos tendrían el mismo impacto en la longevidad: el 85 por ciento de las mujeres que poseían estas células vivieron hasta los 80 años, en comparación con el 67 por ciento que no lo hizo. (Rowland 2018)

El microquimerismo puede volverse especialmente complejo cuando una madre tiene embarazos múltiples. El cuerpo de la madre acumula células de cada hijo, y potencialmente funciona como un reservorio, transfiriendo células del hermano mayor al menor y formando microquimeras más elaboradas.  La presencia de células fetales en el cuerpo de la madre podría incluso regular qué tan pronto puede quedar embarazada nuevamente. (Callier 2015)

Esto condujo a una hipótesis secundaria, que fue que durante el embarazo, las mujeres adquirieron una población de células que llamamos "células progenitoras asociadas al embarazo" (PAPC) que se observaron en tejidos maternos enfermos o dañados. Múltiples investigadores han demostrado que las células PAPC pueden diferenciarse en células tiroideas, de riñón hepático, óseas, cutáneas y grasas para contribuir a la reparación de los órganos maternos. (Bianchi 2018)

Más recientemente, ha aumentado el interés y el énfasis en las consecuencias inmunológicas del tráfico de células fetales en la sangre y los órganos maternos durante el embarazo y el parto. Se cree que las células fetales pueden afectar de manera beneficiosa la supresión del sistema inmunitario materno de una manera que evite el conflicto materno-fetal durante la gestación. (Bianchi 2018)

La mujer embarazada sirve como reservorio entre las células de su madre y las de su hijo, lo que ha llevado al concepto interesante del "microchoma".(Bianchi 2018)

Las abuelas deben saber que ellas no solo son parte del componente afectivo y dedicación a sus nietos sino que son también presencia biológica en ellos a través de sus madres. Esta impronta genética persistirá a lo largo de los años de vida de los nietos. (Bianchi 2018)

El embarazo modula el sistema inmunológico de la madre para permitir el desarrollo del feto. Las células fetales y los fragmentos circulantes de ADN se pueden detectar en la sangre materna desde la sexta semana de gestación. Su número aumenta gradualmente hasta la semana 36 y disminuye progresivamente después del parto, lo que sugiere un fenómeno dinámico. El número de células fetales microquiméricas en la sangre materna aumenta 100 veces después de una terminación del embarazo y es aún mayor en los abortos quirúrgicos en comparación con las abortos químicos. (Cismaru, Pop et al. 2018)

Incidencia del microquimerismo en el postaborto

A medida que la placenta comienza a ser destruida durante el aborto, hay un incremento de pasaje de células fetales (indiferenciadas células progenitoras fetales). Se descubrió que la cantidad de ADN fetal que se encuentra en la circulación materna después de un aborto en el primer trimestre, fue mayor en las mujeres que se sometieron a un aborto quirúrgico que en las mujeres que tuvieron un aborto químico. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

Esta transferencia de células fetales progenitoras hematopoyéticas comienza en la cuarta o quinta semana después del inicio del embarazdo (fertilización) y continúa durante todo el embarazo. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

La presencia de estas células microquiméricas fetales se puede detectar hasta por 30 días en el torrente sanguíneo materno posparto. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

Ahora sabemos que la placenta no es una barrera inmunológicamente inerte, sino por el contrario, permite el transporte recíproco de células maternas y fetales en un estado de tolerancia mutua durante la gestación. Para desarrollar microquimerismo, no es necesario continuar un embarazo y dar a luz a un bebé. Las terminaciones tempranas del embarazo por un aborto quirúrgico pueden liberar hasta 500.000 células fetales nucleadas en la circulación de una mujer. (Knippen 2011)

El microquimerismo no requiere que el feto sea masculino, pero es más fácil de distinguir el cromosoma Y que actúa como un marcador celular. (Knippen 2011)

El microquimerismo celular fetal en la circulación materna se detectó a las 7 semanas de gestación y sigue siendo detectable en la sangre materna hasta 27 años después del parto. (Rijnink, Penning et al. 2015)

Las células quiméricas representadas por el cromosoma Y esta presente en glándula tiroides mamarias pulmones cerebro, riñones ganglios linfáticos, corazón etc. (Rijnink, Penning et al. 2015)

Los investigadores han encontrado una particular distribución de células quiméricas en varios órganos, con una gran concentración en los pulmones, porque anatómicamente estos serian el primer filtro de la transferencia venosa, a través de los capilares pulmonares de la circulación venosa-placenta-utero. (Rijnink, Penning et al. 2015)

El fenómeno fue descubierto hace varias décadas, cuando se detectó ADN masculino en la circulación sanguíneo de una mujer. Pero las tecnologías de la época no podían obtener una imagen lo suficientemente detallada de la genética como para separar el ADN de la madre y el de su hijo(Callier 2015)

Ahora las tecnologías de secuenciación profunda y desarrolladas permiten a los investigadores identificar en la madre los origines de ADN en tejidos determinados con mayor comprensión en muchas áreas del genoma; incluyendo genes implicados en la inmunidad. Dado que estos genes son únicos en cada individuo ellos pueden ayudar a diferenciar al ADN de la madre y de sus hijos. (Callier 2015)

El microquimerismo es un tópico de creciente y recurrente interés debido a varias razones, ya que juega un papel importante en las enfermedades autoinmunes, el cáncer y regeneración de tejidos dañados, etc. (Shrivastava, Naik et al. 2019)

También se demostró un amplio microquimerismo de células fetales en el hígado de una mujer embarazada con hepatitis C por adicción y abuso de drogas. La paciente obtuvo una remisión completa del hígado  por efecto de las células (materno fetal stem cells) que reemplazaron el tejido dañado a pesar de la interrupción temprana del tratamiento. Esto llevó a los investigadores a concluir que las células fetales pueden participar en los procesos de reparación de tejidos de la madre. (Cismaru, Pop et al. 2018)

Observaciones clínicas de pacientes con miocardiopatía periparto e insuficiencia cardiaca severa tienen una alta tasa de recuperación (Kara, Bolli et al. 2012)

La transferencia de células madre fetales parece ser un mecanismo crítico en la respuesta materna a la lesión cardíaca. (Kara, Bolli et al. 2012)

En estudios en vivo, las células fetales forman células endoteliales, células musculares lisas y cardiomiocitos. (Kara, Bolli et al. 2012)

Similar al microquimerismo fetal, el microquimerismo materno se ha asociado con la reparación de tejidos en el feto. (Cismaru, Pop et al. 2018)

La investigación sobre microquimerismo y más específicamente fetomaternal está todavía en su infancia. (Knippen 2011)

 

FIGURA1.  Representacion del microquimerismo vertical  (Cismaru, Pop et al. 2018)

 

FIGURA2.  Microquimerismo bidireccional. El hermano mayor tambien envia celulas al hermano menor  (Boddy, Fortunato et al. 2015) 

FIGURA3. Organos reservorios de celulas fetales (Boddy, Fortunato et al. 2015) 



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Cismaru, C. A., L. Pop, et al. (2018). "Incognito: Are Microchimeric Fetal Stem Cells that Cross Placental Barrier Real Emissaries of Peace?" Stem Cell Rev.

Kara, R. J., P. Bolli, et al. (2012). "Fetal cells traffic to injured maternal myocardium and undergo cardiac differentiation." Circ Res 110(1): 82-93.

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